然而這一情況正在發(fā)生改變。近日，全球第二款、國內(nèi)首款九價HPV疫苗馨可寧®9獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，結(jié)束了進(jìn)口九價HPV疫苗長達(dá)十余年的市場壟斷，我國成為繼美國后第二個具有獨立自主供應(yīng)高價次HPV疫苗能力的國家。
據(jù)了解，國產(chǎn)九價HPV疫苗由廈門大學(xué)、翔安創(chuàng)新實驗室夏寧邵團(tuán)隊和萬泰疫苗聯(lián)合研制。這款疫苗是如何誕生的？有何獨到之處？生產(chǎn)過程又如何把控疫苗質(zhì)量？帶著這些問題，新華網(wǎng)記者走進(jìn)廈門大學(xué)和萬泰疫苗，尋找答案。
全球首創(chuàng)！使用大腸桿菌原核表達(dá)系統(tǒng)
【資料圖】
仲夏時節(jié)，走進(jìn)廈門大學(xué)翔安校區(qū)，群翠環(huán)繞，建筑恢弘，一座被稱為“橢圓樓”的建筑掩映在樹木之間。“科學(xué)之創(chuàng)新，恒須突破此圓之阻力，而拓之為橢圓。”“橢圓樓”就是廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心所在地，首個國產(chǎn)九價HPV疫苗在這里誕生。
在“橢圓樓”的實驗室里，夏寧邵團(tuán)隊成員、廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長張軍對記者介紹九價HPV疫苗研發(fā)的緣由。“我們最早開始HPV疫苗研究是在2002年，當(dāng)時注意到國外HPV疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。以前認(rèn)為，疫苗只是用來預(yù)防傳染病，用疫苗來預(yù)防宮頸癌腫瘤，是不是行得通？作為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的科研人員，我們有必要也有責(zé)任開展HPV疫苗領(lǐng)域的相關(guān)研究。”張軍說。
宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，主要由高危型人乳頭瘤病毒（HPV)持續(xù)感染引起。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，2022年中國宮頸癌新發(fā)病例為15.07萬，死亡病例為5.57萬，分別約占全球發(fā)病和死亡總數(shù)的22.8%和16.0%。
目前，預(yù)防宮頸癌最有效和經(jīng)濟(jì)的方式就是接種HPV疫苗。然而，我國九價HPV疫苗長期依賴進(jìn)口。在此次國產(chǎn)九價HPV疫苗獲批上市前，接種九價HPV疫苗僅有一款美國進(jìn)口產(chǎn)品可選。
HPV疫苗研發(fā)箭在弦上，面臨的第一關(guān)卻是專利問題。“世界主流基因工程疫苗采用酵母細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞或哺乳動物細(xì)胞等真核細(xì)胞作為制備疫苗的表達(dá)系統(tǒng)，但國外企業(yè)通過專利申請方式將核心技術(shù)壟斷，想要使用必須支付高昂的授權(quán)費用。我們需要找到與原有疫苗不同的制作方法，才能打破國際制藥巨頭的專利壁壘。”張軍說。
廈門大學(xué)疫苗研發(fā)團(tuán)隊選擇另辟蹊徑，采用大腸桿菌原核表達(dá)病毒樣顆粒疫苗技術(shù)體系。看似“劍走偏鋒”的選擇，實則是我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略突圍。
彼時，用大腸桿菌表達(dá)的構(gòu)想僅零星出現(xiàn)在科研文獻(xiàn)中，技術(shù)路線的變化意味著從零開始。張軍說，難就難在如何找到方法，讓細(xì)菌“聽話”，去模擬高等生物制造病毒蛋白質(zhì)。“這條從‘0到1’的路，我們走了18年。”
在疫苗制作中，大腸桿菌是細(xì)胞界的超級“打工人”。在合適的培養(yǎng)條件下，大腸桿菌的生長速度非?？?，每20分鐘左右就能分裂一次。“其遺傳背景清楚、轉(zhuǎn)化效率高，這就使得基于大腸桿菌原核表達(dá)系統(tǒng)研制而成的疫苗產(chǎn)量高且工藝穩(wěn)定。”張軍說。
創(chuàng)新之路雖然艱難，但最終結(jié)出了碩果。2012年，廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊與萬泰疫苗采用全球首創(chuàng)的原核表達(dá)病毒樣顆粒疫苗技術(shù)體系，加上自主發(fā)現(xiàn)的戊肝病毒保護(hù)性抗原分子，成功研制出全球首款戊肝疫苗。
2019年，同樣基于這項原創(chuàng)疫苗技術(shù)，雙方團(tuán)隊克服關(guān)鍵性技術(shù)難題，歷時18年研制出首款國產(chǎn)二價HPV疫苗（馨可寧®）,這也是全球第四支HPV疫苗。憑借對HPV16、18型的高保護(hù)率和良好安全性，萬泰疫苗二價HPV疫苗已被納入全國十余個省市的適齡女孩免費HPV疫苗接種項目。2021年，萬泰疫苗二價HPV疫苗通過世界衛(wèi)生組織預(yù)認(rèn)證（WHO PQ），目前已成功獲得20余個海外國家的市場準(zhǔn)入并入選8個國家的HPV疫苗免疫規(guī)劃項目，加速全球?qū)m頸癌防控進(jìn)程。
在2007年二價HPV疫苗成功進(jìn)入臨床試驗驗證后，研發(fā)團(tuán)隊瞄準(zhǔn)第二代九價HPV疫苗。歷經(jīng)18年攻關(guān)，九價HPV疫苗如今正式獲批，再次驗證當(dāng)前選擇重組（大腸桿菌）病毒樣顆粒疫苗技術(shù)平臺的科學(xué)性。
張軍介紹，自2019年起，該九價HPV疫苗已在全國開展了5項臨床試驗，累計納入1.1萬余名9至45歲健康志愿者，在整個臨床研究觀察期間安全性良好。2023年7月刊發(fā)在《柳葉刀·感染病學(xué)》上的頭對頭臨床試驗結(jié)果表明，馨可寧®9與進(jìn)口九價HPV疫苗具有相似的免疫應(yīng)答及安全性。此外，九價HPV疫苗男性臨床試驗正在進(jìn)行中，覆蓋更多病毒型別的二十一價HPV疫苗也處于研發(fā)中。
從戊肝疫苗到HPV疫苗，中國生物醫(yī)藥正在完成從“跟跑仿制”到“底層原創(chuàng)”的驚險一躍。國產(chǎn)二價和九價HPV疫苗的研發(fā)成功，徹底扭轉(zhuǎn)了國際學(xué)界“原核系統(tǒng)不能用于病毒疫苗研制”的認(rèn)知，開創(chuàng)了疫苗研發(fā)新范式。中國科學(xué)家用大腸桿菌搭建的“平民化”技術(shù)平臺，正在為全球?qū)m頸癌防治提供普惠解決方案，全球HPV疫苗產(chǎn)業(yè)格局必將迎來更深刻的變革。
產(chǎn)學(xué)研深度融合 開創(chuàng)疫苗研發(fā)新范式
張軍介紹，九價HPV疫苗不僅繼承了二價疫苗對HPV16、18型的出色保護(hù)效果，還覆蓋了更多高危型別，如HPV31、33、45、52和58型，其對相關(guān)持續(xù)感染的保護(hù)率超過98%。這一成果標(biāo)志著我國在HPV疫苗研發(fā)領(lǐng)域達(dá)到了國際領(lǐng)先水平。
回看國產(chǎn)九價HPV疫苗的研發(fā)歷史，其背后是廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊與萬泰疫苗二十余年產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新的成果。
早在2005年，萬泰疫苗就攜手廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊共建國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心，探索產(chǎn)學(xué)研融合模式。中心承擔(dān)了國家863計劃重大項目、國家科技重大專項、國家支撐計劃、國際科技合作重大項目、國家重點研發(fā)計劃等20余項國家級重大重點科研項目，在傳染病診斷試劑和疫苗的原創(chuàng)性研究方面已形成了獨特優(yōu)勢，是該領(lǐng)域國內(nèi)領(lǐng)先的實驗室之一。
在廈門大學(xué)，流傳著這樣一個故事：萬泰疫苗的母公司萬泰生物前任董事長鐘睒睒二十多年前曾在夜晚12點“潛入”廈大校園，就為了看看哪間實驗室的燈還亮著。他發(fā)現(xiàn)，有一間實驗室總是亮著燈，這就是常常工作到深夜的夏寧邵團(tuán)隊。
在廈門大學(xué)的一次產(chǎn)業(yè)論壇上，鐘睒睒曾提到與夏寧邵團(tuán)隊的合作：“我有時候會‘推’一把，‘推’要掌握力度，要充分尊重高校的知識邊界和學(xué)術(shù)自由度，不能限制科學(xué)家發(fā)散思維和想象空間。”這段話被業(yè)內(nèi)形容為“不問過程的高度信任”。也正是這份信任，讓國產(chǎn)疫苗企業(yè)終于掌握核心技術(shù)路線，也證明堅守創(chuàng)新的巨大價值。
HPV疫苗的研發(fā)之路上，萬泰疫苗持續(xù)投入科研資金。據(jù)最新披露的數(shù)據(jù)，截至2025年5月，僅九價HPV疫苗，已完成研發(fā)投入約10億元。
國產(chǎn)HPV疫苗研發(fā)之路雖然崎嶇，但步履堅實?；仡櫩蒲兄罚瑥堒姼锌卣f，“18年來，近千位研究生不同程度參與了這一項目的研發(fā)。團(tuán)隊研發(fā)人員常常一天工作13個小時，不分節(jié)假日連續(xù)工作。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，團(tuán)隊一直對技術(shù)的先進(jìn)性和成熟度充滿信心，相信這條技術(shù)路線一定能走得通。”
樹高葉茂，系于根深。張軍表示，萬泰疫苗九價HPV疫苗的成功研制獲得了國家重點研發(fā)計劃、重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項、國家自然科學(xué)基金、福建省科技重大專項、翔安創(chuàng)新實驗室科技計劃等項目支持。
“‘從0到1’‘從1到100’的突破背后，是持續(xù)優(yōu)化的創(chuàng)新生態(tài)。”張軍說，科研創(chuàng)新成果從“實驗室”走向“生產(chǎn)線”，離不開政府部門、企業(yè)、高校等多方力量的支持與協(xié)作。只有科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展協(xié)同共振，科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化渠道才能日益通暢，不斷釋放基礎(chǔ)研究成果價值，為造福人類健康貢獻(xiàn)智慧和力量。
九價HPV疫苗邁入國產(chǎn)時代 極大提升市場供應(yīng)
九價HPV疫苗獲批上市后，如何實現(xiàn)量化生產(chǎn)？萬泰生物全資子公司廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)總監(jiān)李仲藝介紹，萬泰滄海已通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》符合性檢查。九價HPV疫苗生產(chǎn)線分兩階段建設(shè)6條原液生產(chǎn)線，目前已完成一期2條原液生產(chǎn)線的建設(shè)，設(shè)計產(chǎn)能約為2000萬支/年，二期規(guī)劃建設(shè)增加4條生產(chǎn)線，將大大提升國內(nèi)九價HPV疫苗的市場供應(yīng)。
據(jù)悉，九價HPV疫苗生產(chǎn)過程主要分為原液生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)、燈檢包裝三個階段。在原液生產(chǎn)階段，先利用發(fā)酵工序使大腸桿菌表達(dá)出抗原，再經(jīng)高壓均質(zhì)破碎和離心方式取出抗原，隨后通過純化工序得到高純度抗原；制劑生產(chǎn)則分為配制和無菌分裝等步驟。
李仲藝表示，九價HPV疫苗在研發(fā)階段就考慮工藝路線選擇，滿足產(chǎn)業(yè)化需求。大腸桿菌作為原核表達(dá)系統(tǒng)，以往難以表達(dá)復(fù)雜顆粒蛋白，但廈門大學(xué)實驗室實現(xiàn)了技術(shù)突破，使其能夠組裝成病毒樣顆粒。生產(chǎn)過程中采用全自動管式離心機等先進(jìn)設(shè)備，利用數(shù)字化工具實時采集生產(chǎn)數(shù)據(jù)，通過大數(shù)據(jù)分析及時調(diào)整工藝參數(shù)，確保生產(chǎn)過程工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
“與酵母、細(xì)胞等表達(dá)系統(tǒng)相比，大腸桿菌的培養(yǎng)周期更短，僅需20個小時左右，同時通過激發(fā)產(chǎn)能利用率、精益管理等方式，進(jìn)一步提高生產(chǎn)效率。”李仲藝說。
此外，九價HPV疫苗在生產(chǎn)工序方面也進(jìn)行了優(yōu)化，（其中一個工序）從二價HPV疫苗的6個步驟簡化為2個步驟，大大提升了單產(chǎn)產(chǎn)量和生產(chǎn)效率。
值得關(guān)注的是，萬泰疫苗九價HPV疫苗9歲至17歲女性可接種兩針，18歲至45歲女性接種三針，而其他九價HPV疫苗9歲至14歲接種兩針，15歲至45歲接種三針。也就是說，如果15歲至17歲的女性接種萬泰疫苗的九價HPV疫苗可以少打一針，進(jìn)一步降低接種費用。
在價格方面，7月8日，新華網(wǎng)從萬泰生物獲悉，國產(chǎn)九價HPV疫苗“馨可寧®9”定價為499元/支，價格約為進(jìn)口九價HPV疫苗的40%。業(yè)內(nèi)分析，隨著HPV疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷提升產(chǎn)能，國內(nèi)HPV疫苗的可及性將進(jìn)一步提升。
2020年，世界衛(wèi)生組織正式提出“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，我國亦提出《加速消除宮頸癌行動計劃》，并將“促進(jìn)HPV疫苗接種”列為行動主要目標(biāo)之一。
首款國產(chǎn)九價HPV疫苗的問世，不僅是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的生動體現(xiàn)，更是中國在全球健康治理中角色轉(zhuǎn)變的縮影。當(dāng)價格優(yōu)勢與技術(shù)突破形成共振，當(dāng)政策支持與市場需求深度耦合，這場疫苗革命將加速推動國內(nèi)HPV疫苗普及，以中國力量推動“2030年消除宮頸癌”這一全球目標(biāo)加速實現(xiàn)。
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